Le reazioni di ipersensibilità sono reazioni avverse a farmaci che insorgono in un gruppo predisposto della popolazione generale, e si caratterizzano per l’imprevedibilità e per la gravità delle manifestazioni cliniche; rappresentano una condizione di criticità per il paziente, sia per la potenziale gravità del fenomeno sia per la limitazione a futuri trattamenti che la diagnosi di ipersensibilità a farmaci comporta. In molti casi, però, sono etichettati come allergici episodi di altra natura, con conseguente limitazione precauzionale delle opzioni di trattamento e ricorso (non giustificato) a trattamenti di seconda scelta, gravati da costi e, spesso, da effetti collaterali maggiori. La diagnosi di ipersensibilità ai farmaci deve essere posta con assoluta certezza in ogni episodio sospetto al fine di tutelare sia la salute individuale che quella pubblica: ad esempio, il ricorso ad antibiotici di seconda scelta per presunte allergie può incrementare il rischio di antibiotico-resistenza.
Nell’ambito delle reazioni di ipersensibilità una prima classificazione distingue le forme immunomediate da quelle non immunomediate, che sono suddivisibili a loro volta in pseudoallergiche e idiosincrasiche. Il quadro clinico, nella maggior parte dei casi, può essere simile tra le varie forme e l’iter diagnostico specialistico prevederà step differenti sulla base del meccanismo ipotizzato per il farmaco in esame.
Le forme non immunomediate ‘psuedoallergiche’ si caratterizzano per l’assenza della fase di sensibilizzazione (possono verificarsi anche alla prima assunzione) e per l’eterogeneità dei meccanismi fisiopatologici induttori: ad esempio, l’ipersensibilità agli anti-infiammatori non steroidei è in relazione con il meccanismo d’azione di questi farmaci (inibizione dell’isoforma1 della ciclossigenasi), mentre l’ipersensibilità ai mezzi di contrasto dipende dalle caratteristiche strutturali del composto (ad alto peso molecolare).
Le reazioni idiosincrasiche (definite anche farmacogenomiche) hanno come presupposto un difetto genetico che comporta l’alterazione dei processi metabolici, e sono clinicamente scatenate dalla somministrazione del farmaco: l’anemia emolitica in soggetti con deficit dell’enzima glucosio-6fosfato-deidrogenasi che assumono farmaci antimalarici o sulfamidici, o l’apnea prolungata da succinilcolina in pazienti con ridotto affinità della pseudocolinesterasi sono esempi tipici di idiosincrasia.
Nelle reazioni di ipersensibilità immunomediate (allergie) il farmaco è riconosciuto come allergene e reazioni immunologiche di vario tipo possono svilupparsi (sintesi di anticorpi IgE, reazioni di citotossicità anticorpo-mediata, malattia da immunocomplessi, reazioni ritardate mediate dai linfociti T).
Il criterio temporale per la classificazione delle reazioni di ipersensibilità immunomediate è di particolare utilità ai fini clinici e individua le due ore come limite di tempo tra assunzione del farmaco e insorgenza della reazione per distinguere le forme immediate da quelle ritardate. La validità del parametro temporale si riflette nella corrispondenza con la clinica: le reazioni immediate si manifestano con caratteristiche reazioni allergiche acute, e si presentano tipicamente con manifestazioni cutanee, come orticaria/angioedema e talvolta con segni/sintomi sistemici (congestione nasale, broncospasmo, vomito/diarrea, congestione nasale) che configurano il quadro dell’anafilassi. Le forme ritardate insorgono con un ampio spettro di manifestazioni cliniche, con interessamento preferenziale della cute, pur non mancando, talvolta, coinvolgimento sistemico; di seguito sono indicate le reazioni immunomediate ritardate di più frequente riscontro nella pratica clinica: esantema maculo-papulare, dermatite eczematosa, eritema fisso, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema polimorfo, DRESS (rash cutanei con eosinofilia e sintomi sistemici), AGEP (pustolosi esantematica generalizzata ad esordio acuto).
I farmaci che sono riconosciuti dal sistema immunitario, e possono essere responsabili, quindi, delle reazioni allergiche sono:
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- molecole ad alto peso molecolare (insulina, ormoni ed enzimi impiegati a scopo terapeutico, antisieri, farmaci biotecnologici ricombinanti)
- molecole a basso peso molecolare , ma con particolari caratteristiche (ripetizione di sequenze strutturali), come la succinilcolina
- molecole a basso peso molecolare che si legano a proteine autologhe dell’individuo (antibiotici beta-lattamici, barbiturici, penicillamina)
- molecole a basso peso molecolare, in cui si formano metaboliti reattivi (sulfonamidi, paracetamolo, procainamide, fenitoina)
In caso di sospetta allergia, l’iter diagnostico prevede, oltre all’attenta raccolta anamnestica e alla valutazione del quadro clinico con esame obiettivo, l’esecuzione di test cutanei e, in casi selezionati, di esami di laboratorio.
Nelle forme di ipersensibilità immunomediata e immediata (sostenuta da anticorpi di classe IgE) si eseguono test cutanei (prick test e intradermoreazioni) con concentrazioni predefinite del farmaco; in alcuni casi (allergia agli antibiotici betalattamici) può essere d’ausilio la ricerca di IgE specifiche sieriche. Altri esami di laboratorio (test di attivazione dei basofili) sono possibili, ma non rientrano, allo stato attuale, nella routine diagnostica. Se l’iter diagnostico risulta negativo, in base anche alla gravità del quadro clinico insorto nel corso della reazione e alla possibilità di una diagnosi alternativa rispetto a quella di allergia, si procede con la somministrazione del farmaco sospetto; d’altro canto, la positività dei test diagnostici impone la somministrazione di un composto alternativo.
Nelle reazioni di ipersensibilità immunomediata ritardata la diagnosi si basa sull’esecuzione di test cutanei a lettura ritardata (72 ore): l’intradermoreazione e il patch test sono gli esami diagnostici in vivo di riferimento, mentre il test di attivazione linfocitaria (in vitro) può confermare il sospetto diagnostico. La risomministrazione del farmaco sospetto e dei farmaci appartenenti alla stessa classe è generalmente controindicata in caso di sindrome di Lyell, sindrome di Steven Johnson, AGEP, DRESS.
Nella gestione del paziente con ipersensibilità ai farmaci è di fondamentale importanza l’educazione del paziente stesso che deve essere reso edotto su tutte le possibili condizioni di rischio, in modo da potersi sottoporre in maniera serena a trattamenti farmacologici indispensabili al raggiungimento e al mantenimento dello stato di salute.